浅谈国内CAR-T细胞疗法热门靶点--CAR-T疗法国内临床申请CDE受理项目对应靶点

发布日期:2019-11-18 09:46:00浏览次数:139

自2013年来,以嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,简称CAR-T细胞)疗法为代表的免疫细胞治疗取得了突破性的进展,目前已有两个CAR-T产品经FDA批准上市,分别是诺华的Kymriah和凯特的Yescarta。中国和美国是世界上CAR-T细胞临床试验开展最为活跃的国家,两国在临床试验登记网站“clinicaltrials.gov”上登记的临床试验数量占全球CAR-T细胞临床试验的90%以上。虽然两国在CAR-T疗法在肿瘤类型的侧重点上有所不同,但是针对的抗原靶点上却高度重合,主要涵盖CD19、BCMA、GPC3、CD20和CD30等[1],见图1。

1.中美两国CAR-T临床试验靶抗原与适用症(左侧美国,右侧中国)

CD19是白细胞分化抗原的一种,是B细胞增殖、分化、活化及抗体产生有关的重要膜抗原,是诊断B细胞系肿瘤(白血病、淋巴瘤)和鉴定B细胞最好的标记,CD19晶体结构见图2。目前,约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19,已经上市的两种CAR-T产品Kymriah和Yescarta所针对的靶点均为CD19。而在国内已经被国家药品监督管理局(CDE)受理的CAR-T临床项目中,CD19也是出现频率最高的抗原靶点。上海恒润达生的抗人CD19 T细胞注射液、复星凯特的FKC876(中国版的Yescarta)、北京马力喏的抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液、博生吉安科的靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂、上海明聚生物的JWCAR029、北京艺妙医疗的IM19CAR-T细胞注射液、重庆精准生物的pCAR-19B细胞自体回输制剂、北京优卡迪的IL6分泌功能敲减的靶向CD19自体基因编辑T细胞注射液和PD1敲减的靶向CD19嵌合抗原受体工程化T细胞注射液、上海斯丹赛的ICT19G1、上海赛比曼的CBM.CD19嵌合抗原受体T细胞注射液以及科济生物的CT032人源化抗CD19自体CAR T细胞注射液均以CD19为靶抗原,使CD19毫无疑问成为B细胞白血病和淋巴瘤等B系恶性肿瘤细胞治疗的靶点NO.1。

2. 部分热门靶抗原晶体结构

BCMA(B细胞成熟抗原/CD269)是TNFR超家族的一种跨膜蛋白,几乎只在成浆细胞和分化的浆细胞表面表达,晶体结构见图2。虽然 BCMA 在正常浆细胞生理学中发挥重要作用,支持着体液免疫应答,但它在多发性骨髓瘤患者的骨髓恶性浆细胞的表面却出现异常过表达的现象。由于CD19很少在多发性骨髓瘤的恶性浆细胞中表达,因此BCMA将是用于CAR-T治疗多发性骨髓瘤的合适靶抗原。国内被国家药品监督管理局(CDE)受理的CAR-T临床项目中,南京传奇生物(金斯瑞子公司)的LCAR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂、上海优卡迪的PD1敲减的靶向CD269嵌合抗原受体工程化T细胞注射液和科济生物的CT053全人抗BCMA自体CART细胞注射液都以BCMA为抗原靶点,针对的都是多发性骨髓瘤。值得一提的是,南京传奇的LCAR-B38M细胞制剂是第一个获得CDE授予CAR-T细胞治疗临床许可的产品,因而走在了国内CAR-T产品的最前端,被认为有希望在两年内批准上市。

GPC-3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3)是蛋白聚糖家族成员之一,可通过共受体与相关配基如生长因子、细胞黏附分子等共同作用,来参与细胞生物学行为的调节。研究发现肝细胞癌患者体内的GPC-3表达水平跟健康人及良性肝疾病患者相比显著升高,目前已经成为肝细胞癌免疫治疗的新靶点。国内被国家药品监督管理局(CDE)受理的CAR-T临床项目中,科济生物治疗肝细胞癌的靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受体修饰的自体T细胞就是以GPC-3为靶抗原。

除了上诉的几种靶抗原外,一代靶抗原CD3、二代靶抗原CD28以及IL-12、CD20、CD30(TNFRSF8)、CD133(prominin-1)、PD-L1、HER-2、 CD137(4-1BB)等都是细胞治疗领域优良的靶抗原,也均有产品进入了临床试验阶段。虽然2019年的CAR-T治疗火爆程度有所下降,但也在侧面表示已经有较多生物医药公司走到了前列,这一行业正在逐渐的走向成熟,离国产CAR-T产品上市的日子已经不远了,相信必定能为恶性肿瘤患者带来真正的福音。

 

1.          Gou, L., et al., The landscape of CAR T-cell therapy in the UnitedStates and China: A comparative analysis. Int J Cancer, 2019. 144(8): p. 2043-2050.