细胞治疗技术中细胞质控要点简述

发布日期:2019-10-18 09:55:00浏览次数:173

现如今,细胞治疗技术已经成为最引人瞩目的领域之一,近年来不断取得重要成果,在恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、再生医学等带来沉重医疗负担的慢性病领域显示出巨大的应用潜力。细胞治疗是技术也是产品,主要包括免疫治疗和干细胞治疗两大类,根据供体来源分为自体细胞、同种异体细胞和异种细胞等;根据细胞来源和分化潜能分为干细胞、前体细胞和成熟体细胞等。细胞治疗药物因为其来源的多样性及复杂性,成为目前市面上最复杂的药物,随着产业化和临床应用的加速,必须要强调制备工艺的稳定性、多批次验证、全程质控和按照SOP操作,从而建立稳定的质量检验和放行检验标准。

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我国细胞治疗监管之路及现状

2009年以前我国批准了骨髓间充质干细胞等7个干细胞产品的临床试验。

2009年我国将自体干细胞和免疫细胞列入第三类医疗技术,允许通过能力审核的医疗机构开展第三类医疗技术的临床应用。由于监管体制相对宽松,部分医疗机构科室在未经批准的情况下,纷纷开展免疫细胞治疗项目,各种形式的临床试验和临床应用项目迅速增加。

但直到2015年国家卫生计生委取消第三类医疗技术的准入审批,没有任何医疗机构获准开展自体干细胞或免疫细胞的临床应用。2015 年 8 月国家卫生计生委和食药总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法(试行)》,规定医疗机构开展干细胞临床研究前需向国家卫生计生委及食药总局备案,并可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。

2016年4月,“魏则西”事件经过媒体宣传持续发酵。5月,卫计委召开关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的会议,明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术停止应用于临床治疗,仅限于临床研究。免疫细胞治疗在国内进入停滞期。

    2017年12月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,明确了免疫细胞产品以药品形式进行监管。  

截至 2018 年底,通过卫健委备案开展干细胞临床研究的医疗机构有110余家,27个干细胞临床研究项目按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》(国卫科教发〔2015〕48号)的规定完成了备案。   

2019年2月,卫健委出台《生物医学新技术临床应用管理条例》,用于规范生物医学新技术的临床阶段研究和转化应用。3月又发布《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》

目前,细胞治疗技术相应的有两种监管模式并存:一种是作为第三类医疗技术的监管;一种是作为药品的监管。

图1  我国细胞治疗监管相关政策文件


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细胞治疗临床应用中细胞质控点

细胞治疗药物作为“活”的药物,其在质量控制方法上与传统生物药有较大差别。目前主要来源自体细胞,因此属于个体化药物,即每个病人都是一个批次。因此质控的CQA难以制定。另外主要依赖于生物学实验来检测产品质量。

表1 细胞治疗药物与传统药物的差别


细胞质量评价体系中的管理体系/标准/规范如图2所示。整个评价体系包括产品研发全过程质量管理,中间过程及终末产品检验及放行复核质量检验。

图2 细胞质量评价体系中的管理体系/标准/规范


以CTL019质量控制策略为例,细胞鉴定指标主要包括产品安全性、有效性、纯度、特异性检测。具体检测项目如下图3所示。


图3 CTL019质量控制中细胞检测指标

同时,对于细胞治疗产品生产车间,细胞治疗产品要求GMP车间B(千级)环境下的A(百级)级。目前,市场虽然正走向规范化,但是细胞治疗产品任然面临许多挑战,其中包括:稳定性较差,变化大;方法难以通过验证以及向GMP转移;比较复杂,耗时。故对于仪器设备操作自动化、合规化要求越来越高。

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细胞治疗产品质量控制中Countstar能做什么? 

1、友好的一体机设置,操作简单,免维护,无需繁复的人员操作培训;

2、从采集样本一直到病人回输和留样检测细胞计数、大小和活率,countstar检测方法可以同时使用台盼蓝和AOPI染色法两种进行检测,得到可靠的数据结果;

3、CD分子检测,与FCS软件结合分析得到细胞图像和类流式数据;

4、凋亡检测,两种分析方式,一种是直接通过图片得到凋亡信息,另外一种是与FCS软件相结合得到类流式分析数据;

5、细胞杀伤效应检测,利用直接染色法对效应细胞及靶细胞染色,得到不同状态细胞的数量,从而获得杀伤效果数据,同时可以获得细胞的图片数据;

6、符合GMP要求以及FDA 21 CFR Part 11法规,同时我们可以提供GMP要求的3Q验证,也可以对接或定制符合GMP要求的云端或实验室管理系统。